A partir del estudio de células madres de pacientes con esquizofrenia, científicos de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile identificaron que la comunicación neuronal defectuosa presentada por personas con esta enfermedad tendría su origen durante la formación del sistema nervioso, en la etapa fetal, condición que propiciaría el desarrollo de la patología ante eventos estresantes. La investigación, publicada en la revista Frontiers in Cell and Developmental Biology, permitirá realizar estudios en el laboratorio conducentes a desarrollar y ensayar tratamientos preventivos en personas con antecedentes de esquizofrenia o, inclusive, con otras enfermedades del neurodesarrollo.
La esquizofrenia es un trastorno mental grave, que puede provocar una combinación de alucinaciones, delirios y trastornos en el pensamiento y el comportamiento de quienes la padecen. Si bien ha sido ampliamente asociada a problemas de actividad y conectividad cerebral, así como a factores ambientales, se desconoce su causa exacta. Este es el foco de una investigación colaborativa encabezada por Verónica Palma y Magdalena Sanhueza, académicas del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, quienes han realizado importantes hallazgos sobre el origen de esta enfermedad.
Uno de sus más recientes descubrimientos fue publicado por la prestigiosa revista Frontiers in Cell and Developmental Biology, artículo en el que plantean que las condiciones para el desarrollo de la patología estarían asociadas a la formación del sistema nervioso en la etapa fetal, por lo que a futuro podría detectarse este factor de riesgo en etapas tempranas de la vida. Los experimentos, realizados en los laboratorios de las profesoras Palma y Sanhueza por los investigadores Sofía Puvogel y Kris Blanchard, utilizaron células madre pluripotentes inducidas (hiPSC) de pacientes con esquizofrenia para reproducir lo que ocurre con la comunicación neuronal en el cerebro de estas personas en un modelo in vitro.
Las y el especialista explican que, desde las primeras etapas de formación del sistema nervioso, las emergentes redes neuronales de personas con este potencial de desarrollar la enfermedad presentan una comunicación alterada, es decir, menos coordinada y dinámica, lo que incrementaría el riesgo de padecer esquizofrenia frente a eventos estresantes. El trabajo, en este sentido, contribuye a la comprensión de la etiología de la esquizofrenia, un trastorno mental de origen multifactorial en el que confluyen factores genéticos y ambientales. A esto se suma otra investigación reciente del laboratorio de la Dra. Palma en la que se determinó también la incidencia del sistema vascular, además del sistema nervioso, en la emergencia de la esquizofrenia, un hallazgo publicado en la revista Molecular Psychiatry del grupo Nature.
El descubrimiento de este problema de comunicación entre las neuronas en etapas tempranas de la vida resulta de gran relevancia «porque hay una serie de patologías del sistema nervioso donde el funcionamiento de las redes neuronales se ve afectado desde el momento que se está formando”, explica la académica y directora del Departamento de Biología de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, Dra. Verónica Palma.
Un nuevo modelo de estudio
La investigación, además, presenta una nueva aproximación para modelar el desarrollo de esta enfermedad dentro del útero, una contribución científica que abre un nuevo camino para la creación de estrategias de detección temprana y posibles tratamientos de la esquizofrenia durante el desarrollo neuronal embrionario, así como para la evaluación del efecto de diversos factores ambientales. “Nuestro modelo celular permitirá realizar estudios en el laboratorio conducentes a desarrollar y ensayar tratamientos preventivos en personas con antecedentes de esquizofrenia o, inclusive, con otras enfermedades del neurodesarrollo, como los trastornos del espectro autista”, afirma la profesora Palma.
La Dra. Magdalena Sanhueza, por su parte, destaca la originalidad y el importante aporte que este estudio realiza a la ciencia, ya que “se analiza la patología de la esquizofrenia mediante estudios funcionales en poblaciones de neuronas interconectadas, generadas in vitro en el laboratorio, a partir de células troncales obtenidas desde células de la piel de pacientes adultos con esquizofrenia. La actividad eléctrica de las neuronas es monitoreada a través de imágenes de fluorescencia que reflejan aumentos en el calcio intracelular, las que son posteriormente analizadas e integradas a un modelo matemático que permite extraer las propiedades dinámicas de la red en su conjunto.”
En la misma línea, la estudiante de doctorado en Biología Celular Molecular y Neurociencias de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, Sofía Puvogel, tesista del proyecto y co-primera autora del artículo, explicó que a través de este novedoso sistema han podido «estudiar las dinámicas comunicacionales en estas redes neuronales que conservan la información genética de los pacientes y simulan los primeros estadios del neurodesarrollo, y comparar su comportamiento con el de redes neuronales provenientes de sujetos sanos”.
Una contribución esencial a este trabajo fue realizada por el Dr. en Biología Molecular, Celular y Neurociencia, Kris Blanchard, co-primer autor de la publicación, quien diseñó el sistema de adquisición de imágenes de calcio, realizó los registros electrofisiológicos, y junto a la tesista Sofía Puvogel, realizó y analizó la dinámica de comunicación en las redes neuronales.
Dinámica comunicacional de las neuronas
Las especialistas explican que la dinámica de las redes in vitro presentó una sorprendente similitud con las alteraciones observadas en distintas regiones del cerebro de pacientes con esquizofrenia. Estos hallazgos podrían tener implicancias globales en nuestra comprensión de las propiedades funcionales de las neuronas de pacientes con esquizofrenia. Adicionalmente, este sistema constituye una valiosa herramienta para investigar la organización de las redes neuronales emergentes en condiciones normales o patológicas.
El estudiante de Ingeniería en Biotecnología Molecular de la Facultad de Ciencias, Sebastián Arizabalos, quien está realizando su seminario de título sobre esta temática y participa en la investigación, explica que “como nosotros no podemos estudiar directamente el cerebro de una persona que vive con esquizofrenia, debemos buscar otros métodos para responder las preguntas. En este artículo, se usaron hiPSC, a partir de las que somos capaces de generar cultivos neuronales y estudiar cómo las neuronas interactúan entre sí”.
Para el estudio de la dinámica comunicacional entre las neuronas que conforman la red, se desarrolló un modelo matemático, originalmente propuesto por la Dra. Robyn Miller, colaboradora internacional, para estudiar imágenes cerebrales. El equipo también lo integra la Dra. Bárbara Casas y la tesista de Ingeniería en Biotecnología Molecular de la Facultad de Ciencias, Delia Garrido-Jara.
Desafíos a futuro
Una de las limitaciones de este trabajo, plantea Kris Blanchard, es que los indicadores de calcio utilizados no permitían monitorear la actividad neuronal de manera recurrente, a medida que se van desarrollando las redes neuronales en el cultivo. «Esto implica que las diferencias que observamos están limitadas a una ventana temporal fija, como una fotografía que integra y refleja la dinámica de comunicación en un momento determinado del desarrollo neuronal», detalla el investigador.
Por esta razón, a futuro, el equipo ampliará su rango de exploración y estudiará las dinámicas comunicacionales incluyendo también a otras etapas del desarrollo, más tempranas y más tardías, y ver cómo estas evolucionan en el tiempo. Para ello, actualmente utilizan en sus experimentos indicadores de calcio genéticamente modificados.
«Esto nos permite tener una serie de fotografías que reflejan las propiedades de comunicación neuronal en distintos momentos del desarrollo, y -por ende- podemos recrear una película que refleja cómo se forman y evolucionan los circuitos neuronales, ampliando así nuestra comprensión de los procesos que gobiernan la generación y evolución de la comunicación neuronal durante el desarrollo de estos circuitos, tanto en condiciones normales como patológicas«, explica.
Mitos en torno a la esquizofrenia
Las investigadoras de la Casa de Bello explicaron que la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico y está principalmente asociado a anomalías en el sistema nervioso. Es por eso que las redes neuronales del cerebro de una persona diagnosticada con esquizofrenia tienden a funcionar de manera distinta. En el artículo, se discute ese punto de vista desde un concepto llamado «conectividad funcional», que abre una oportunidad científica para estudiar y desarrollar otros tratamientos, antes de que se desencadene la esquizofrenia.
Respecto al origen de la esquizofrenia, las expertas aclaran que, si bien hay factores genéticos, el hecho de que el padre o la madre o alguien del linaje familiar tengan esquizofrenia, no predispone necesariamente a que otro familiar la vaya a padecer. En ese sentido, las causas asociadas a esta condición, aclaran las científicas, son una combinación de la genética y el ambiente que contribuye al desarrollo de este trastorno. Los factores de riesgo que pueden desencadenar esta enfermedad son antecedentes familiares, consumo de drogas psicoactivas o psicotrópicas durante la adolescencia y hechos traumáticos de violencia o vulneración en el entorno, pero las causas pueden ser variadas y múltiples.
El equipo detrás de estas investigaciones está integrado, además, por la Dra. Bárbara Casas y la tesista de la carrera de Ingeniería en Biotecnología Molecular de la Facultad de Ciencias de la U. de Chile, Delia Garrido-Jara.
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